Development and optimization of new sclerosing embolizing agents for vascular diseases treatment

Zehtabi, Fatemeh (2018). Development and optimization of new sclerosing embolizing agents for vascular diseases treatment. Thèse de doctorat électronique, Montréal, École de technologie supérieure.

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Résumé

Endovascular treatment of abdominal aortic aneurysms (AAA), a localized dilatation of the aorta, involves deploying a stent to exclude the aneurysm from the blood stream and prevent it from breaking. The clinical success of this procedure, however, is limited by the frequent persistence or recurrence of blood flow within the aneurysm, called endoleak, which can lead to aneurysmal growth and increased risk of rupture. To treat or prevent endoleaks, embolization of the sac is increasingly performed by injection of an embolic agent to occlude the blood flow that persists in entering the aneurysm. However, current embolization agents are far from ideal and clinicians are looking for new injectables. The ideal embolizing agent should be injectable with good control, effectively occlude blood flow, be biocompatible and radiopaque. The hypothesis of this thesis is that the addition of a sclerosing agent (inducing endothelial denudation) and a metalloproteinase inhibitor (to reduce the progression of the aneurysm) would better prevent endoleaks.

First, we have shown that a radiopaque chitosan thermogel containing sodium tetradecyl sulphate (STS) as a sclerosing / embolizing agent, previously developed in the laboratory, tends to reduce the number of endoleaks compared to an embolizing agent without sclerosing effect (hydrogel without STS) in a canine model of endovascular aneurysm repair. However, the difference between the groups was not statistically significant, perhaps because of the small number of animals. In a second step, we assessed the feasibility of developing a sclerosing embolizing agent from a currently marketed embolic agent (Onyx) and ethanol, which could be approved more quickly for clinical use.

Finally, a thermosensitive hydrogel combining the occlusive, sclerosing and inhibitory properties of MMP was developed based on chitosan and doxycycline (DOX). This gel has promising endothelial ablation and MMP inhibition properties. Short-term in vivo CH-DOX gels in the renal arteries of pork validated its injectability, good radiopacity and good initial embolization of small blood vessels, however, reopening of blood flow was observed a few minutes later embolization. We believe that increasing the amount of medication would be a good option to remove this limitation of the project, but further investigation is needed.

Titre traduit

Développement et optimisation de nouveaux agents embolisants et sclérosants pour le traitement des maladies vasculaires

Résumé traduit

Le traitement endovasculaire des anévrysmes de l'aorte abdominale (AAA), une dilatation localisée de l'aorte, consiste à déployer une endoprothèse pour exclure l'anévrisme du flux sanguin et l'empêcher de se rompre. Le succès clinique de cette procédure est toutefois limité par la persistance fréquente ou la récidive de la circulation sanguine à l'intérieur de l'anévrisme, appelée endofuite, qui peut entraîner une croissance anévrismale et des risques accrus de rupture. Pour traiter ou prévenir les endofuites, l'embolisation du sac est de plus en plus effectuée par injection d'un agent embolique pour occlure le flux sanguin qui persiste à pénétrer dans l'anévrisme. Cependant, les agents d'embolisation actuels sont loin d'être idéaux et les cliniciens recherchent de nouveaux agents injectables. L’agent embolisant idéal doit être injectable avec un bon contrôle, occlure efficacement le flux sanguin, biocompatible et radio-opaque. L'hypothèse de cette thèse est que l’ajout d’un agent sclérosant (induisant une dénudation endothéliale) et un inhibiteur des metalloproteinase (pour réduire la progression de l’anévrisme) permettrait de mieux prévenir les endofuites.

Tout d’abord, nous avons montré qu’un thermogel de chitosane radio-opaque contenant du tétradécylsulfate de sodium (STS) comme agent sclérosant / embolisant, préalablement développé au laboratoire, tend à réduire le nombre d’endofuite par rapport à un agent embolisant sans effet sclérosant (hydrogel sans STS) dans un modèle canin de réparation d'anévrisme endovasculaire. Cependant, la différence entre les groupes n'était pas statistiquement significative, peut-être en raison du petit nombre d'animaux.

Dans un second temps, nous avons évalué la faisabilité de développer un agent embolisant sclérosant à partir d’un agent embolique actuellement commercialisé (Onyx) et d’éthanol, produit qui pourrait être approuvé plus rapidement pour utilisation clinique.

Enfin, un hydrogel thermosensible combinant les propriétés occlusives, sclérosantes et inhibitrices de MMP a été développé à base de chitosane et de doxycycline (DOX). Ce gel présente des propriétés prometteuses d'ablation endothéliale et d'inhibition de la MMP. L'expérience in vivo à court terme des gels CH-DOX dans les artères rénales du porc a validé son injectabilité, une bonne radiopacité et une bonne embolisation initiale des petits vaisseaux sanguins. Cependant, une réouverture du flux sanguin a été observée quelques minutes après l'embolisation. Nous croyons que l'augmentation de la quantité de médicament serait une bonne option pour supprimer cette limitation du produit, mais une analyse plus approfondie est nécessaire.

Type de document:	Mémoire ou thèse (Thèse de doctorat électronique)
Renseignements supplémentaires:	"Manuscript-based thesis presented to École de technologie supérieure in partial fulfillment for the degree of doctor of philosophy". Comprend des références bibliographiques (pages 151-163)
Mots-clés libres:	anévrisme de l’aorte abdominale, agent embolisant, sclérosant, doxycycline, inhibiteur de MMP, tétradécylsulfate de sodium, radio-opacité, endovasculaire
Directeur de mémoire/thèse:	Directeur de mémoire/thèse Lerouge, Sophie
Codirecteur:	Codirecteur Mateescu, Mircea A.
Programme:	Doctorat en génie > Génie
Date de dépôt:	17 juin 2019 20:50
Dernière modification:	17 juin 2019 20:50
URI:	https://espace.etsmtl.ca/id/eprint/2324

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