Electrospinning of thermo-and pH-sensitive polymers as potential drug delivery systems

Sta, Marwa (2021). Electrospinning of thermo-and pH-sensitive polymers as potential drug delivery systems. Thèse de doctorat électronique, Montréal, École de technologie supérieure.

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Résumé

This project aims to obtain an electrospun membrane of poly(N-vinylcaprolactam) (PNVCL), a thermosensitive polymer, as a drug delivery system. The advantage of the use of this polymer and of the manufacturing method adopted for this application lies in the thermosensitive nature of the polymer, which could allow controlled drug release, and the high specific surface area of the membranes. Several routes have been tested to obtain these membranes.

During a first step, membranes of PNVCL and its mixtures with poly(ε-caprolactone) (PCL) were obtained. These were tested for the ability to deliver ketoprofen, a hydrophobic drug, in a controlled manner. Even if membranes were obtained, they did not exhibit the stability of morphology necessary for their use. Indeed, upon contact with water they dissolved which resulted in too rapid drug release.

In order to solve these two problems, the PNVCL was modified to obtain both thermo-and pHsensitive copolymer poly(N Vinylcaprolactam-co-acrylic acid) (Poly (NVCL-co-AA)). Two nominal compositions of this copolymer were studied, a copolymer containing 20 and another 30mol% AA. The membranes obtained were tested for their ability to encapsulate and release a hydrophobic substance, ketoprofen, and a hydrophilic substance, caffeine. Regular fibers, the diameter of which increased when the active substance was incorporated, were obtained. The results also showed that while ketoprofen lost its crystalline form when incorporated into fiber, the same was not true for caffeine. The cytotoxicity of the various membranes obtained was evaluated by cell viability tests using cell lines of MTT and mouse embryonic fibroblasts (MEF cells). The release of ketoprofen and caffeine was studied at temperatures of 25 and 42°C and at pH of 1.2 and 7.4. For ketoprofen and caffeine, the release profile showed a higher release rate for a temperature below LCST (lower critical solution temperature: temperature at which polymers undergo distinct water- soluble/non-soluble in water phase transitions) (25oC) indicating a release based on the phenomenon of diffusion. pH has also been shown to affect the release kinetics. The results also showed that the copolymer containing 20 mol% AA was less cytotoxic to cells compared to the 30 mol% AA copolymers.

The work carried out led to the development of a novel electrospun drug delivery system able to control the release of the hydrophilic and hydrophobic models of drugs. This system thus presents different release profiles depending on the model used and the conditions set (temperature/pH). The potential of the electrospinning technique as well as the thermo-and pH-sensitive copolymers highlighted in this project have indicated that thermo-and pH-sensitive poly(NVCL-co-AA) are promising candidates for controlling drug release.

Titre traduit

Electrofilage de polymères thermo-sensibles et pH-sensible en tant que système d'administration de médicaments potentiel

Résumé traduit

Ce projet vise l’obtention d’une membrane électrofilée de PNVCL poly(N-Vinylcaprolactam), polymère thermosensible, comme système de délivrance de médicament. L’intérêt de l’utilisation de ce polymère et de la méthode de fabrication utilisée, pour cette application, résident en caractère thermosensible du polymère, qui pourrait permettre une libération de médicament contrôlée, et la surface spécifique élevée des membranes. Plusieurs routes ont été testées pour obtenir ces membranes.

Au cours d’une première étape, des membranes de PNVCL et de ses mélanges avec du poly(εcaprolactone) (PCL) furent obtenues. Ces dernières furent testées quant à la capacité de délivrer de manière contrôlée du kétoprofène, un médicament hydrophobe. Même si des membranes furent obtenues, celles-ci ne présentaient pas la stabilité de morphologie nécessaire à leur utilisation. En effet, lors d’un contact avec l’eau elles se dissolvaient ce qui résultait en une libération de médicament trop rapide.

Afin de résoudre ces deux problèmes, le PNVCL fut modifié pour obtenir un copolymère à la fois thermo-et pH-sensible poly(N-vinylcaprolactam-co-acrylic acid) (Poly(NVCL-co-AA)). Deux compositions nominales de ce copolymère furent étudiées, un copolymère contenant 20 et un autre 30% en moles d'AA. Les membranes obtenues furent testées quant à leur capacité d’encapsuler et de libérer une substance hydrophobe, le kétoprofène, et une substance hydrophile, la caféine. Des fibres régulières, dont le diamètre augmentait lors de l’incorporation de substance active, furent obtenues. Les résultats ont aussi montré qu’alors que le kétoprofène perdait sa forme cristalline lorsqu’incorporé dans les fibres, il n’en était pas de même pour la caféine. La cytotoxicité des différentes membranes obtenues a été évaluée par des tests de viabilité cellulaire utilisant des lignées cellulaires de MTT et de fibroblastes embryonnaires de souris (cellules MEF). La libération de kétoprofène et de caféine fut étudiée à des températures de 25 et 42°C et à un pH de 1,2 et 7,4. Pour le kétoprofène et la caféine, le profil de libération a montré un taux de libération plus élevé pour une température inférieure à LCST (température de solution critique inférieure : température à laquelle les polymères subissent des transitions de phase distincte solubles dans l'eau/non soluble dans l'eau)(25oC) indiquant une libération basée sur le phénomène de diffusion. Il fut montré que le pH affectait aussi la cinétique de libération. Les résultats ont aussi montré que le copolymère contenant 20 % en mole d'AA était moins cytotoxique pour les cellules par rapport aux copolymères à 30 % molaire d'AA.

Les travaux menés ont permis de développer un nouveau système de délivrance de médicament électrofilé capable de contrôler la libération des modèles hydrophile et hydrophobe de médicaments. Ce système présente ainsi diffèrent profils de libération en fonction du modèle utilisé et des conditions fixées (température/pH). Le potentiel de la technique d'électrofilage ainsi que les copolymères thermo-et pH-sensible mis en valeur dans ce projet a indiqué que les poly(NVCL-coAA) thermo-et pH-sensible sont des candidats prometteurs pour contrôler la libération de de médicament.

Type de document:	Mémoire ou thèse (Thèse de doctorat électronique)
Renseignements supplémentaires:	"Manuscript-based thesis presented to École de technologie supérieure in partial fulfillment for the degree of doctor of philosophy". Comprend des références bibliographiques (pages 163-176).
Mots-clés libres:	thermosensible, pH-sensible, électrofilage, libération contrôlée, délivrance de médicament
Directeur de mémoire/thèse:	Directeur de mémoire/thèse Demarquette, Nicole R.
Codirecteur:	Codirecteur Dos Santos, Amilton M
Programme:	Doctorat en génie > Génie
Date de dépôt:	26 sept. 2022 18:06
Dernière modification:	26 sept. 2022 18:06
URI:	https://espace.etsmtl.ca/id/eprint/3068

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