Injectable chitosan hydrogel as a delivery system for cancer immunotherapy

Cunningham, Nicholas (2022). Injectable chitosan hydrogel as a delivery system for cancer immunotherapy. Thèse de doctorat électronique, Montréal, École de technologie supérieure.

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Résumé

Adoptive cell therapy (ACT) is a cancer immunotherapy where high quantities of T cells that specifically target cancer cells are administered intravenously to patients, where the delivered cytotoxic CD8+ T cells can directly eliminate cancer cells. In various forms, it has shown success against previously treatment-resistant cancers such as metastatic melanoma and certain blood cancers, though its use is often limited in solid cancers. Despite its success, limitations persist including the difficulty of cultivating the high number of cells required, their dispersal to non-tumour sites and side effects resulting from the drugs necessary in clinical ACT.

Localised delivery of T cells, for example via a scaffold, could address these limitations by concentrating cells at the tumour site, reducing both the initial number of cells and the dosage of associated drugs required for successful treatment. An ideal scaffold for this application should be easily administered and mixed with cells, biodegradable and biocompatible with encapsulated cells, allowing them to perform their anti-cancer function. The hypothesis of this PhD is that localised delivery will allow treatment with fewer cells and greater efficacy than systemic treatment.

The thermosensitive chitosan hydrogel that we have developed was shown to be biocompatible and biodegradable in vivo, and supported the survival, escape and anti-cancer functionality of encapsulated T cells. In the MC38-OVA murine tumour model, gel-encapsulated OT-I limited tumour growth compared to untreated and mice treated with PBS-suspended OT-I, though IVdelivered OT-I were more effective than the gel in limiting tumour growth. This showed the feasibility and potential of the chitosan gel for localised OT-I delivery as a cancer immunotherapy. Microbeads were successfully produced as an alternative gel format to potentially improve oxygen and nutrient access to encapsulated cells, although their fabrication must be optimized due to the currently elevated mortality in microbead-encapsulated cells. Further development of the microbeads, as well as the addition of growth factors and binding motifs, could further improve gel efficacy and continue progress towards eventual clinical translation.

Titre traduit

Hydrogel de chitosane injectable pour l’immunothérapie du cancer

Résumé traduit

Le transfert adoptif des cellules (Adoptive cell therapy[(ACT]) est un type d’immunothérapie pour traiter le cancer, qui consiste en l’administration intraveineuse de grandes quantités de lymphocytes T qui ciblent et détruisent spécifiquement les cellules cancéreuses du patient. Sous différentes formes, l’ACT a montré du succès contre des cancers difficile à traiter comme le mélanome métastatique et certains cancers du sang. Malgré son succès, il reste des limites à ce traitement, notamment la difficulté à obtenir le nombre important de cellules requis, la perte de cellules aux sites non-tumoraux et les effets secondaires liés aux autres médicaments nécessaires pour l’ACT en clinique.

L'administration locale des lymphocytes T, par exemple avec une matrice, pourrait répondre à ces limites en concentrant les cellules sur le site tumoral, diminuant ainsi le nombre de cellules requis et le dosage des médicaments nécessaire pour un traitement efficace. La matrice idéale doit pouvoir être facilement administrée et mélangée avec les cellules, biodégradable et biocompatible avec les cellules encapsulées pour garantir leurs fonctions anti-cancéreuses. L’hypothèse de ce doctorat est que le traitement localisé permettra d’utiliser moins de cellules pour un traitement plus efficace.

L’hydrogel thermosensible de chitosane que nous avons développé est biocompatible avec les lymphocytes T, biodegradable in vivo, et permet la survie, la sortie et le maintien de l’activité anti-cancéreuse des lymphocytes T encapsulées. Avec le modèle murin MC38-OVA, les lymphocytes T anti-OVA (OT-I) encapsulés ont limité la croissance tumorale comparées aux souris non-traitées et traitées avec des OT-I suspendues dans du PBS. Toutefois, le traitement intraveineux était plus efficace que celui avec le gel. Ces résultats démontrent la faisabilité et le potentiel du gel de chitosane pour délivrer localement des OT-1 dans le cadre d’une immunothérapie contre le cancer. Des microbilles ont été développées comme format alternatif pour améliorer l’accès aux nutriments et à l’oxygène pour les cellules encapsulées. Cependant, le processus doit encore être optimisé car il induit une mortalité importante chez les cellules encapsulées dans les microbilles. L’amélioration des microbilles, notamment avec l’ajout des facteurs de croissance et de motifs d’adhésion cellulaire, permettrait d’améliorer l’efficacité du gel pour continuer son développement vers une éventuelle translation clinique.

Type de document:	Mémoire ou thèse (Thèse de doctorat électronique)
Renseignements supplémentaires:	"Thesis presented to École de technologie supérieure in partial fulfillement for the degree of doctor of philosophy". Comprend des références bibliographiques (pages 203-228).
Mots-clés libres:	adoptive cell therapy, immunothérapie du cancer, chitosane, hydrogel, injectable, études animales, modèles de tumeur, microbilles
Directeur de mémoire/thèse:	Directeur de mémoire/thèse Lerouge, Sophie
Codirecteur:	Codirecteur Lapointe, Réjean
Programme:	Doctorat en génie > Génie
Date de dépôt:	20 févr. 2023 16:06
Dernière modification:	20 févr. 2023 16:06
URI:	https://espace.etsmtl.ca/id/eprint/3179

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