Conception et évaluation in vivo de prothèses vasculaires compliantes de petit diamètre par électrofilage avec revêtement bioactif

Bouchet, Mélusine (2020). Conception et évaluation in vivo de prothèses vasculaires compliantes de petit diamètre par électrofilage avec revêtement bioactif. Thèse de doctorat électronique, Montréal, École de technologie supérieure.

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Résumé

Dans le traitement des maladies cardiovasculaires, l’utilisation des prothèses synthétiques est actuellement limitée par d’importantes complications cliniques, particulièrement pour le remplacement des vaisseaux de petit diamètre (< 6 mm). La faible compliance des implants et leurs propriétés de surface inadéquates sont à l’origine du manque d’endothélialisation et des processus biologiques entraînant un taux d’occlusion des conduits inacceptable.

L’hypothèse à la base de ce projet est que la combinaison d’une structure tubulaire compliante avec une couche interne non thrombogène ayant la capacité de stimuler la formation d’une monocouche de cellules endothéliales aurait le potentiel d’améliorer les résultats cliniques. Dans ce contexte, la technique d’électrofilage a été sélectionnée car elle permet de fabriquer des structures fibreuses modulables dans le but de reproduire la morphologie de la matrice extracellulaire des vaisseaux natifs et d’en imiter les propriétés mécaniques. De plus, un revêtement bioactif composé d’un dépôt plasma riche en amines primaires (L-PPE:N) sur lequel est greffé du sulfate de chondroïtine (CS) a démontré un potentiel de réduction de l’adsorption de protéines impliquées dans la formation d’un thrombus, tout en favorisant l’endothélialisation des surfaces. Cette thèse propose ainsi d’élaborer une nouvelle génération de prothèses vasculaires afin d’améliorer la perméabilité des conduits in vivo, tout d’abord par la conception de structures tubulaires électrofilées compliantes, puis leur évaluation in vivo dans un modèle ovin suite à leur combinaison avec un revêtement bioactif.

En raison du manque de directives dans les pratiques de conception des implants vasculaires, nous avons tout d’abord employé un modèle analytique pour sélectionner un matériau pouvant obtenir une compliance et une pression à la rupture semblables à des artères natives de petit diamètre (0,0725 %/mmHg et 2031 mmHg, respectivement). Afin d’établir une preuve de concept, nous avons démontré qu’une structure électrofilée en polyuréthane (PU) et polycaprolactone (PCL) était plus compliante qu’un implant commercial en polytétrafluoroéthylène expansé (ePTFE). Avec la sélection d’une épaisseur de 145 μm, il a alors été possible de construire une prothèse vasculaire de petit diamètre avec un bon équilibre entre les importantes propriétés suivantes : la compliance, la pression à la rupture, l’étanchéité au sang et la maniabilité.

Suite au transfert du revêtement bioactif à base de L-PPE:N et CS sur les implants électrofilés en PU/PCL, des expérimentations animales ont démontré leur infériorité par rapport à des implants en ePTFE, avec l’observation de sténoses et occlusions au sein de nos conduits. Les causes de ces échecs concernent, d’une part, des altérations structurelles pariétales pour les implants électrofilés thrombosés, et d’autre part, la thrombogénicité de la surface luminale des prothèses potentiellement engendrée par un mauvais greffage de la CS.

Le bénéfice de la compliance de nos conduits n’a ainsi pas pu être vérifié. Des recommandations ont été proposées pour chacune des hypothèses d’échec à une visée d’améliorations de travaux futurs.

À cet effet, un essai de pelage a été adapté afin de caractériser la force d’adhésion à leur interface pour optimiser la cohésion entre deux matrices électrofilées, et différents paramètres de fabrication ont été explorés. Les travaux ont notamment mis ici en évidence l’augmentation de la force d’adhésion avec le diamètre des fibres entre deux matrices électrofilées. Ces résultats permettent d’apporter des éléments de réflexion dans l’optimisation des implants, et de viser le développement de prothèses multicouches.

Les travaux menés ont permis de développer un nouvel implant électrofilé en PU/PCL, établi selon une démarche de conception simple et raisonnée qu’est le modèle analytique, et ayant de meilleures propriétés mécaniques que des implants commerciaux en ePTFE. Malgré les résultats insatisfaisants de l’étude animale sur ces conduits avec revêtement bioactif, ces travaux constituent une avancée des connaissances sur la combinaison de ces types de matériau et molécule active dans un modèle de grand animal. L’étude exploratoire sur la force d’adhésion permet également l’avancement de la compréhension des propriétés d’adhésion entre des matrices électrofilées. Le potentiel de la technique d’électrofilage est ainsi mis en valeur dans ce projet et ouvre la voie au développement d’une nouvelle génération de prothèses vasculaires de petit diamètre.

Titre traduit

Design and in vivo evaluation of compliant small-diameter vascular prosthesis by electrospinning with bioactive coating

Résumé traduit

For the treatment of cardiovascular diseases, the use of synthetic prostheses is currently limited due to severe clinical complications, particularly for the replacement of small diameter vessels (< 6 mm). The low compliance of the implants and their inadequate surface properties are the causes of the lack of endothelialisation and biological processes leading to an unacceptable rate of occlusion for the conduits.

The underlying premise of this project is that the combination of a compliant tubular structure with a non-thrombogenic inner layer with the ability to promote the formation of an endothelial cell monolayer would have the potential to improve clinical outcomes. In this context, the electrospinning technique has been selected because it allows the production of modulable fibrous structures in order to reproduce the morphology of the extracellular matrix from the native vessels and to mimic their mechanical properties. Besides, a bioactive coating, made of a primary amine-rich plasma polymerized layer (L-PPE:N) on which is grafted chondroitin sulfate (CS), has demonstrated a potential for reducing the adsorption of proteins involved in thrombus formation, while promoting the endothelialisation of surfaces. This thesis proposes then to develop a new generation of vascular prostheses in order to improve the in vivo patency of implants, by the design of compliant electrospun tubular materials, and their in vivo evaluation in a sheep model following their combination with a bioactive coating.

Due to the lack of guidelines in vascular implant design practices, we first used an analytical model to select a material that could achieve a similar compliance and burst pressure than small diameter native arteries (0.0725 %/mmHg and 2031 mmHg, respectively). In order to establish the proof of concept, we demonstrated that an electrospun polyurethane (PU) and polycaprolactone (PCL) structure was more compliant than a commercial expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) implant. With the selection of a 145 μm-thickness it was then possible to build a small diameter vascular prosthesis with an adequate balance between the following important properties: compliance, burst pressure, blood permeability and handling ability.

Following the transfer of the bioactive coating based on L-PPE:N and CS on the electrospun PU/PCL implants, animal experiments have demonstrated their inferiority compared to ePTFE implants, with the observation of stenoses and occlusions within our conduits. The causes of these failures concern, on one hand, structural parietal alterations for thrombosed electrospun implants, and on the other hand, the thrombogenicity of the luminal surface of the prostheses potentially caused by poor grafting of CS. The benefit of the compliance of our conduits could not be verified. Recommendations have been proposed for each of the hypotheses of failure to target future work improvements.

For this purpose, a peel test was adapted to characterize the adhesion force at their interface to optimize the cohesion between two electrospun mats, and different parameters were explored. In particular, this work highlighted the increase of the adhesive strength between two electrospun mats with their fiber diameter. These results bring fruitful insights for the optimization of the implants and the development of multilayer prostheses.

This project led to the development of a new electrospun PU/PCL implant, according to a simple design approach that is the analytical model, and with better mechanical properties than ePTFE commercial implants. Despite the unsatisfactory results of the animal study on these conduits with bioactive coating, this work establishes an advance of knowledge on the combination of these types of materials and active molecules in a large animal model. The exploratory study on adhesive strength also advances the understanding of adhesion properties between electrospun matrices. The potential of the electrospinning technique is thus highlighted in this project and paves the way for the development of a new generation of small diameter vascular prostheses.

Type de document:	Mémoire ou thèse (Thèse de doctorat électronique)
Renseignements supplémentaires:	"Thèse par articles présentée à l'École de technologie supérieure comme exigence partielle à l'obtention du doctorat en génie". Comprend des références bibliographiques (pages 183-216).
Mots-clés libres:	prothèse vasculaire, électrofilage, compliance, revêtement bioactif, adhésion
Directeur de mémoire/thèse:	Directeur de mémoire/thèse Lerouge, Sophie
Codirecteur:	Codirecteur Ajji, Abdellah
Programme:	Doctorat en génie > Génie
Date de dépôt:	29 juin 2020 20:30
Dernière modification:	29 juin 2020 20:30
URI:	https://espace.etsmtl.ca/id/eprint/2487

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